二级和初级保健的跨学科合作以提高老年人的用药安全性(the vast研究)-一项随机对照试验

背景

不理想的药物使用是导致老年人住院和急诊科就诊的主要原因。我们设计了一个临床药师干预，以优化老年住院患者的药物治疗。基于综合药物管理(IMM)模式，5步enormous干预包括用药和解、用药回顾、出院时达成和解的用药清单、患者咨询、出院后与基层医疗机构沟通。本研究的目的是评估干预对医疗保健使用和死亡率的影响。

方法

在北挪威大学医院的两个内科病房进行了一项非盲平行组随机对照试验。急性入院患者年龄≥70岁，随机1:1分为干预组或标准护理组(对照组)。主要结果是出院后12个月的急诊就诊率(再入院和急诊就诊)。

结果

在1510名评估合格的患者中，662名患者被要求参与，516名被登记。在撤回同意书和住院死亡后，改良意向治疗人群包括480名患者，平均年龄83.1岁(SD: 6.3);干预组244例，对照组236例。干预组和对照组的急诊就诊次数分别为497和499次，两组间主要转归率无统计学差异[调整后的发生率比为1.02 (95% CI: 0.82-1.27)]。组间没有观察到任何次要结果的统计学显著差异，无论是在亚组中，还是在每个方案人群中。

结论

在这项研究中，我们没有观察到在住院的老年人12个月后，enormous干预对急诊就诊率或任何其他次要结果的任何显著的统计效果。

试验注册

该试验于2016年6月28日在clinicaltrials.gov上注册，然后开始注册(NCT02816086)。

药物在改善生活质量和预防发病率和死亡率方面发挥着关键作用，但也是患者受到伤害的一个重要原因，特别是在老年人中[1，2］．药物相关问题(MRP)的定义是“涉及药物治疗的实际或潜在干扰预期健康结果的事件或情况”。3.，4］．在老年人中，10-20%的住院是由MRPs引起的[5，6，7，8，9多病或痴呆患者中可能更多[10，11］．很大一部分与药物有关的住院是可以预防的[5，6，8］．

在医院提供临床药师服务，如药物调节、药物审查和患者咨询，可减少药物差异的数量，识别和解决mrp，提高药物的适当性，并提高依从性[12，13，14，15，16］．然而，调查临床药师服务对患者结果(如再入院和急诊就诊)的影响的研究显示出相互矛盾的结果[16，17］．系统综述表明，由药剂师作为综合团队成员的多层面跨学科干预可能是影响患者预后的干预措施所必需的[16，18，19］．

综合药物管理(IMM)模式是一种跨学科干预，它降低了再入院率，增加了再入院时间，并提高了总生存率[13，20.，21，22］．IMM模式系统集成了药物调节、药物审查、患者咨询和在转换点正确用药信息的传播，以临床药师为核心团队成员[13，20.］．然而，关于病人的结果却存在矛盾。最近发表的一项来自挪威的随机对照试验(RCT)发现，对住院的多病患者的再入院没有显著影响[22］．由于老年患者在出院后的一段时间内特别容易再次住院，连接二级和初级保健之间的过渡可能是旨在减少住院次数的干预措施的一个重要因素[23］．

基于IMM模型，我们设计了一种跨学科干预，旨在改善与初级保健工作者的沟通。该随机对照试验(IMprove drug Safety in The Elderly)的主要目的是调查干预对老年住院患者出院后12个月急诊就诊率(再入院和急诊就诊)的影响[24］．次要目的是调查其对以下因素的影响:i)指标住院时间;ii)第一次急性再入院的时间;iii) 30天内急性再入院的患者比例;iv)同期死亡率。

研究设计

这是一个平行组非盲随机对照试验，干预组和对照组(1:1比例)。研究注册于2016年9月开始，2019年12月结束。所有患者出院后随访12个月。

试验按照已发表的研究方案进行[24]，并根据试验报告综合标准(CONSORT)报告指南和干预措施描述和复制模板(TIDieR)核对表进行报告[24，25，26，27］．

设置和参与者

这项研究是在北挪威大学医院(UNN)的一个老年内科病房和一个普通内科病房进行的。老年病房照顾有复杂急性医疗需求的老年病人，医生专门从事老年医学。普通内科病房治疗因中风、肺、肾和内分泌疾病入院的病人，以及有老年问题的病人。药剂师不参与研究病房的标准患者护理。

入选标准为年龄≥70岁、愿意提供书面知情同意书的急性入院患者(患者或其近亲)。如果患者在资格评估前72小时以上入住研究病房，在指标住院期间转移到其他病房并出院，不能理解挪威语(患者或近亲)，被认为是晚期疾病或预期寿命较短，计划在纳入日出院，占用研究病房的床位，但由非研究病房的医生护理，则排除在外。或者由于伦理原因，研究药剂师的干预被认为是必要的(在随机分组之前或在对照组中)。由于药师资源有限，再次入院的研究患者没有重新纳入，但接受了标准治疗。出院时转介到以患者为中心的护理小组项目的患者，包括药物护理，不排除在外。

对患者进行资格筛选，并由研究药剂师招募。报名和临床工作在工作日上午8时至下午3时30分进行。在老年病房，研究药剂师每个工作日都到场，但在普通内科病房仅隔一个工作日到场一次。以预先确定的顺序接触患者以避免选择偏差。

随机化和致盲

在收集基线数据后，使用挪威科技大学应用临床研究系提供的基于网络的服务，由研究药剂师对患者进行随机化。随机化块的大小被排列，未知和可变的大小，并按研究地点分层。由于药师只涉及干预组的患者，不可能对患者、药师和跨学科团队的分组分配进行盲化。然而，主要分析是由一名不参与数据收集的研究人员进行的，并对分组分配(KS)进行了盲法分析。

干预和标准护理

干预基于IMM模型，包括一名药剂师在跨学科病房团队中与患者、医生和其他团队成员密切合作[24］．简单地说，五个步骤的enormous干预包括药物调节、药物回顾、药物咨询、出院时药物信息的传递以及出院后与初级保健人员的口头沟通，见表1．对照组患者除由药师提供服务外，均由同一病房团队提供标准护理。六名药剂师参与了整个研究期间的干预，他们都拥有药学硕士学位，并接受过IMM研究程序的培训。

主要和次要结果

主要结果是指标住院结束后12个月的急诊就诊率，这是一个与患者和卫生保健系统都相关的终点，以前被证明受到类似卫生保健系统中类似干预措施的影响，如Gillespie等人的研究。[28］．紧急医疗访问是急性再入院和急诊科访问的综合结果。我们将急性再入院定义为指数住院后的任何后续入院，不包括选择性再入院。急诊科就诊包括到医院急诊就诊，如果病人后来没有住院，则到市政开办的紧急医疗诊所就诊。对达到主要结果的时间和达到主要结果的患者比例进行了预先指定的二次分析。

次要结局包括i)指标住院时间ii)第一次急性再入院的时间iii) 30天内急性再入院的患者比例iv) 12个月随访期间的死亡率。研究方案中规定的与不适当的处方、与药物相关的再入院和与健康相关的生活质量相关的其他预先指定的结果将在以后的文章中讨论。

数据收集和结果评估

收集的基线数据:年龄、性别、婚姻状况、教育水平、家庭护理服务的帮助类型和数量、多剂量配发药物的提供、医疗诊断/病史和住院时的药物使用情况。数据在Microsoft®Access数据库中注册，该数据库是先前报告的干预保真度数据和已识别mrp过程数据的基础[29］．

结果数据从国家卫生登记处收集;挪威患者登记处的再入院和急诊科出诊，挪威卫生经济管理局登记处对地方市政当局开办的急诊科的紧急医疗出诊，以及国家死因登记处的死亡[30.］．可以通过分配给所有挪威公民的唯一个人识别号码来连接数据。住院前6小时内的急诊科就诊仅被计算为住院。我们收集了入住前12个月和入住后12个月的注册数据，以便对研究前的风险因素进行调整。

样本大小的计算

主要结果的样本量计算基于Gillespie等人应用相同综合终点的研究[28］．该试验调查了一项多方面干预措施的有效性，包括由病房药剂师进行的出院后干预，以减少80岁及以上患者的发病率和住院次数。他们以1:1的关系随机抽取了400名患者，发现干预组的全因就诊次数减少了16%。我们估计，在我们的患者群体中，急症住院率和急症就诊率为每年1.7次。因此，我们需要登记456例患者(每组228例)，以检测住院次数减少16%，显著性水平为5%，幂度为80%。考虑到辍学，我们的目标是每组包括250名患者。在达到500名患者后，我们将登记期延长了三周，以弥补排除在外的影响。

统计分析

根据意向治疗(ITT)原则分析数据，但由于撤回知情同意的患者无法获得端点注册数据，因此对数据进行了修改。我们也从分析中排除了指标住院期间死亡的患者。统计分析计划(SAP)可在附录中找到1．还进行了预先指定的按方案(PP)分析，包括随机化后未排除的患者。

主要分析是多水平泊松回归处理聚类的研究病房水平和重复测量的患者水平。我们应用出院后365天的活着出院时间(有事件风险的天数)作为补偿，并根据指标住院前365天的急诊就诊次数进行了调整。

采用Kaplan-Meier法和log-rank检验分析首次再入院时间和首次急诊就诊时间。Cox比例风险模型(调整后和未调整)用于估计风险比(HRs)，其呈现为95%置信区间(ci)。两组间住院时间的差异采用独立样本Mann-Whitney检验进行评估。用logistic回归(调整后和未调整)比较12个月存活患者和30天内再入院患者比例的差异。双侧alpha水平为5%，没有对多重性进行调整，作为统计学显著性水平。

在以下预先指定的亚组中探讨了干预对主要终点的影响:i)入院或出院时的药物数量;0-5, 6-10， > 10, ii)年龄组;70-80、80-90和> 90,iii)患者出院后自行服药;iv) Charlson共病指数评分;0-2， > 2, v)纳入前12个月的住院次数;0-1， > 1, vi)住院时间;0-6天，> 6天，vii)住院前的生活状况;来自家庭、家庭护理或疗养院的转诊，以及viii)自我提供知情同意的能力。

多水平泊松回归在STATA®16.1中进行，数据管理和其余分析在IBM®SPSS Statistics Version 28中进行。

在登记期间，3742名年龄≥70岁的患者入住两个研究病房，1510名患者进行了资格评估，662名患者被邀请参加。在516名同意的患者中，257名随机分到对照组，259名随机分到干预组，见图。1．纳入过程的限速步骤是药剂师在与研究患者共事时筛选和纳入患者的能力。因此，许多患者在进行筛查或受邀参与前72小时(排除标准)就出院或入院治疗>。在纳入的516名患者中，23名患者撤回了同意书，13名患者在住院期间死亡，ITT人群中剩下480名患者，见表2基线特征。PP人群包括442名患者，其中38名患者从非研究病房转移和出院，因此被排除在ITT人群之外，见附录2，表1为基线特征。

两组患者在基线时平衡良好，但对照组患者在住院前一年接受了更多的常规药物治疗，得到了更多的家庭帮助，并有更多的急诊就诊。除3例患者外，其余患者均接受药物调节和药物审查。74-83%的患者接受了步骤3、4和5(见图)。1)．关于PP人群的干预保真度和过程结果(mrp和药物差异)的更多细节，请参见Johansen等人[29］．

12个月后，干预组急诊就诊497次，对照组急诊就诊499次，调整后IRR为1.02，无显著性差异;95% CI: 0.82-1.27(表3.)．在亚组分析中未发现显著差异2我们在两个事后分析中探讨了选择和时间相关的偏差。通过从主要分析中排除转介到该团队的32名对照组和32名干预组患者，探讨了患者转介到提供临床药剂师服务的以患者为中心的医疗保健团队所产生的污染偏差。我们观察到主要转归的风险估计没有变化(调整IRR 1.08, 95% CI: 0.85-1.38)。通过只包括前240名或后240名纳入的患者运行主要分析来探索时间依赖性偏倚。在本分析中，风险估计略有变化，但不显著，从前240例患者的IRR 0.92 (95% CI 0.68-1.25)到后240例患者的IRR 1.13 (95% CI 0.83-1.53)。

出院后的前两个月，对照组急诊就医的每日风险似乎更高(图。2a).尽管如此，在控制指标住院前一年的急诊就诊率时，30天后的这些差异并不显著，调整后的内部比率为0.77 (95% CI 0.48 - 1.44)。

次要结果见表3.；两组之间没有发现显著差异。尽管在统计学上无显著性，Kaplan Meier曲线显示第一次急诊就诊的时间(图。2B)干预组稍微优于对照组，137天vs 110天。另一方面，干预组第一次住院再入院的中位时间为310天，低于对照组356天，调整后HR为1.1;95%可信区间0.85 - -1.42。干预组与对照组的中位住院时间相似[中位6 (IQR: 4-9) vs 6 (IQR: 3-11)]。p= 0.536)。在PP人群中没有发现任何结果的显著差异，尽管风险估计略微偏向干预组(补充2、表3)。

在这项试验中，我们观察到与标准护理相比，5步enormous干预对住院老年人出院后12个月的急诊就诊率没有显著影响。我们也没有观察到任何与医疗保健使用和死亡率相关的次要结果的显著影响。缺乏观察到的效果可能是多因素的，受干预复杂性和内容、干预实施、终点选择、患者群体、研究背景、医疗团队合作、期间标准护理的发展以及患者和合作者的可接受性等因素的影响。

我们的结果与另外两个在斯堪的纳维亚同时进行的随机对照试验一致[22，33］．两项研究均未显示12个月后再入院或急诊科就诊的显著减少，尽管按照建议采用了药剂师作为综合团队成员的多方面跨学科干预措施[16，18，19］．对大规模干预缺乏效果的一个可能的解释可能是，干预要素不够以患者为中心。rann - nielsen等人在丹麦的一项研究发现，在医院进行药剂师主导的干预，包括动机性访谈(MI)和出院后对患者和初级保健的随访，可显著降低6个月后再入院的风险[34］．MI作为一种咨询病人的方法而闻名，并已被证明在治疗生活方式问题和疾病方面很有用[35］．它已显示出对几种健康相关结果的积极影响[35]，在药学实践中，MI已被证明可以改善药物依从性[36］．在该研究中，MI不是干预措施的一部分，Kempen等人的集群随机对照试验中也没有MI。Kempen等人的集群随机对照试验中，基于医院的综合用药回顾，包括老年患者出院后随访，未能在出院后的一年内减少医院内的鼻炎[33］．以患者为中心的干预要素可能被证明对增加类似的药剂师主导的干预的影响很重要。然而，考虑到庞大人口的高平均年龄，这似乎并不是全部的解释。

对缺乏效果的第二种可能的解释可能是未能恰当地实施干预，但我们并不完全相信情况是这样的。巨大干预的干预保真度总体上是好的，因为干预的前两个步骤被传递给了除3名参与者外的所有参与者，其余步骤被传递给了70%以上相关的参与者[29］．与出院和与初级保健沟通有关的步骤是执行起来最具挑战性的，需要协作的保健人员花时间。然而，我们的执行率与类似研究结果一致[22，33，37］．此外，在干预患者中发现了几个mrp(中位数4,IQR 2-6)和用药差异(中位数1,IQR 0-3) [29］．总而言之，67%的mrp在药剂师推荐的医院跨学科团队中解决，23%的mrp与初级保健部门沟通[29]，表明跨学科医院团队的高度一致和优化用药方案的现实潜力。尽管有这些积极的数字，卫生保健的使用并未受到显著影响。

对缺乏效果的第三种可能的解释可能是端点的选择。回顾过去，在这么长的时间内，指望一次性的住院干预能够影响到这样一个老年、多病和需要帮助的人群未来的急症就诊，这可能是乐观的。根据我们的数据，随着时间的推移，新事件的风险(图。2A)，我们确实发现两个研究组在出院后的头几个月有微小但不显著的差异，但在12个月后就不存在了。此外，正如我们所知，老年人在出院后经常发生药物变化[38]，在没有新的干预措施的情况下，预期干预措施的任何潜在效果会逐渐减弱[39，40］．应考虑在重新入院时进行反复干预。我们的目标是通过包括enormous干预的第五步来促进干预的可持续效果，使全科医生能够改进对药物优化的随访。然而，全科医生是如何对这些建议采取行动的尚不清楚[29］．在未来的研究中，医院的干预措施应考虑与初级保健更密切的合作，包括在家庭或初级保健中心的随访。此外，还应考虑转向更以患者为中心的结果[41］．Beuscart等人在2018年的一项研究中证实了这一点，该研究为使用多种药物的多病老年患者的药物评审临床试验开发了核心结果集[42］．被利益攸关方视为核心结果的唯一医疗保健相关结果是与药物相关的住院人数[42］．在目前的研究中，干预对与健康相关的生活质量、潜在的不适当处方和药物相关的再入院等更以患者为中心的结果的影响仍有待确定[24］．

对大规模干预缺乏效果的第四个解释可能是过去十年标准护理的发展。这也是Kempen等人在瑞典集群随机对照试验(RCT)中提出的论点，在瑞典集群随机对照试验中，他们未能重现Gillespie等人在12年前证明的住院次数减少16%的结果[28，33］．在挪威，已经采取了一些措施来改善老年人的药物使用，如关于药物和解的全国运动[43]、全科医生进行药物评审的规例[44]、护理级别之间电子通信的发展以及国家护理摘要记录[45］．这些进展可能会减少干预组和标准护理组之间的差异，使以前的研究结果难以复制。

与Lea等人最近发表的挪威研究结果相比，他们观察到20个月全因死亡率显著降低[22]，对大规模干预缺乏效果的其他解释也可能是相关的。尽管两种干预措施之间有相似之处，Lea等人对结果的随访时间更长，使用了具有临床药学研究生学位的药剂师，并确定了更多mrp [29］．研究人群的死亡率也高于庞大人群，表明两个研究人群之间存在差异。此外，由于Lea等人的研究是在内科病房进行的，而在enormous研究中77%的患者是从专门的老年病房招募的，因此研究环境有所不同。在老年病病房，医护人员在药物优化方面往往比其他内科病房采取更积极的方法[46]，可能会降低测试干预的效果。然而，在我们的研究中，亚组分析(补充2，表2)在两个研究地点(老年病房与普通病房)均未发现统计学上显著的影响。

优势和局限性

该研究有几个优点，如随机对照设计，以创建可比较的研究组和偏倚控制，以及对执行主要分析的研究人员的盲目性。此外，挪威卫生登记处能够全面和有质量保证的收集结果。收集指标住院前365天的数据，使我们能够根据预研究模式进行调整。这一点很重要，因为对照组在基线时似乎更虚弱，对前一年主要终点率的控制使分析更加有力。最后，包括痴呆和认知障碍患者，增加研究结果的普遍性。

还有一些限制需要解决。首先，干预和控制患者来自同一病房，由同一卫生专业人员护理，这可能引入了污染偏见，减少了组间差异。这本来可以通过增加病房数量和实施集群随机化来预防，但由于资金有限，实际上不可能。其次，由于与研究相关的任务和提供干预相关的工作量，药剂师每天只能纳入有限数量的患者，因此纳入率较低[47］．因此，对一小部分入院患者进行了资格筛选或要求参与，这可能会引入选择偏差。为了防止选择偏差，该研究的药剂师总是按照预先确定的顺序接近患者(最后入院-先询问)。第三，由于纳入率较低，注册期持续了三年，这使得病房的标准护理与药物管理相关的变化成为可能，如药物调节的新方法。标准护理的变化如何影响研究结果尚不清楚，但从我们的事后分析来看，这似乎不太可能。第四，我们的研究旨在调查一年后事件数量的可能差异。回顾过去，我们认识到，在确定对短期事件发生率更可能的影响方面，干预可能力度不足。最后，由于干预的复杂性，并不是所有的干预步骤都传递给了所有患者，在初级保健中是否遵循了建议尚不清楚[29］．在试验的同时进行过程评估本可有助于确定干预措施有效实施的障碍和促进因素，这将为今后如何制定更好的干预措施提供有价值的信息[48］．

我们没有观察到enormous干预对12个月后的急诊就诊率或本研究中住院的老年人的任何其他次要结果有统计学上显著的影响。该研究增加了最近的证据，表明与医疗保健使用减少相关的结果对基于医院的临床药剂师服务的效果不敏感。然而，这些干预措施是复杂的，它们影响结果的能力取决于许多因素。未来的研究应将过程评价与试验结合起来，以解释可能影响研究结果的因素。这可能使我们能够在未来设计出更好、更有效的干预措施。

支持本研究结果的数据来自通讯作者JSJ的合理请求。由于这些数据包含可能危及研究参与者隐私/同意的信息，因此无法公开获取。

置信区间:

置信区间

配偶:

报告试验的综合标准

艾德:

急诊科

医生:

全科医生

人力资源:

危害比

巨大的:

提高老年人用药安全

IMM:

综合药物管理

差:

四分位范围

IRR:

发病率比

ITT公司:

意向处理

小姐:

动机性访谈

MRP:

医学有关的问题

或者:

优势比

页:

按方案

个随机对照试验:

随机对照试验

SD:

标准偏差

整齐:

干预描述和复制的模板

外的:

从大学ø

UNN:

北挪威大学医院

我们非常感谢这项研究的所有参与者、进行研究的部门的员工，以及我们在联合国大学哈斯塔德分校、特罗姆瑟分校和北挪威信托医院药房的合作伙伴。我们要感谢Anne Synnøve Rian和Lillann Skaue Wilsgård作为临床药剂师在研究中工作，以及Frode Skjold在数据管理和统计分析方面提供的宝贵帮助。我们还要感谢联合国大学的临床研究部门，特别是Birthe Lund Angermo在数据收集方面的帮助，以及Inger Sperstad Køller对研究数据库的开发和服务。最后，我们感谢我们的供资机构——挪威北部地区卫生局。

挪威北极大学(包括北挪威大学医院)提供的开放获取资金。这项工作得到挪威北部地区卫生局拨款号HST1314-16的支持。资助机构资助了药剂师的工资和研究运行费用。他们既不参与数据的收集、管理、分析和解释，也不参与撰写和报告研究结论。

作者和联系

1. 挪威北极大学健康科学学院药学系，挪威特罗姆瑟

   珍妮特·舒尔茨·约翰森，谢尔·h·哈尔沃森，克里斯蒂安·斯文森，Kjerstin Havnes, Lars Småbrekke & Beate Hennie Garcia

2. 北挪威大学医院外科、癌症和妇女保健诊所，挪威特罗姆瑟

   Kjerstin没有

3. 奥斯陆大学药学系，挪威奥斯陆

   Eirin Guldsten罗宾逊

4. 北挪威信托医院药房，特罗姆瑟，挪威

   Hilde Ljones润湿& Beate Hennie Garcia

5. 特罗姆瑟市，特罗姆瑟，挪威

   斯坦Haustreis

6. 挪威利尔的Nøste私人保健中心

   埃琳娜Kamycheva

7. 挪威特罗姆瑟北挪威大学医院老年医学系

   埃琳娜Kamycheva

贡献

BHG, KHH, JSJ和EK对这项研究有最初的想法。SH、HLW、KH和JSJ收集了与研究相关的数据，并将数据注册到研究数据库中。KS和JSJ进行了统计分析。所有作者都参与了统计分析的讨论和解释，以及结果展示。JSJ起草了手稿，并准备了表格和插图。所有作者都参与了稿件的撰写，并阅读并批准了最终稿件。

相应的作者

对应到珍妮特·舒尔茨约翰森．

伦理批准和同意参与

这项研究是根据《赫尔辛基宣言》所规定的伦理准则进行的。挪威研究数据中心和挪威数据保护局给予了伦理批准(项目编号41366)，该试验于2016年6月28日在clinicaltrials.gov上注册，然后开始注册(NCT02816086)。所有参与者(或近亲，如果没有同意资格)都给予了参与研究的知情书面同意。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

出版商的注意

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